嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法为造血系统恶性肿瘤的治疗带来了变革，但在实体癌治疗中的效果仍存在疑问。有效的CAR-T细胞治疗在实体癌中的主要障碍包括CAR-T细胞向肿瘤的浸润有限、不利的肿瘤微环境（TME）及T细胞衰竭。此外，实体瘤表达的肿瘤相关抗原在正常组织中的表达水平普遍较低，而这些肿瘤相关抗原的靶向治疗会增加脱靶毒性的风险，正如Her2-CART细胞和GD2-CART细胞临床试验中的毒性反应所示。因此，针对实体瘤的细胞疗法的需求急切未被满足。

细胞外囊泡（sEVs）是纳米级的囊泡，能够在体液中保持稳定且能穿越生物屏障到达特定位置。它们继承了来源细胞的多种特性，并展现出优异的生物相容性。细胞毒性免疫细胞分泌的sEVs能够将穿孔素、溶菌酶及其他细胞毒性分子传递至癌细胞，然而，未经过修饰的免疫细胞来源sEVs缺乏特异性肿瘤靶向能力。通过CAR-T细胞释放的sEVs表面具有CAR，临床前研究表明其在某些癌症模型中具备良好的靶向和治疗效果。

最新研究显示，工程化的sEVs可以在其表面构建具有DR5激动性能的单链可变片段（scFvs）。利用血小板衍生生长因子受体的跨膜结构域，这些DR5-scFvs得以成功地呈现在sEVs表面。研究发现，DR5-scFvsEVs能迅速诱导DR5+癌细胞、髓源性抑制细胞（MDSCs）以及癌症相关成纤维细胞（CAFs）的凋亡。该sEVs在体外及体内的研究显示其特异性靶向DR5+肿瘤细胞。全身给予DR5-scFvsEVs显著抑制了DR5+黑色素瘤、肝癌和乳腺癌的生长，且在小鼠实验中没有显著毒性。

在体内实验中，DR5-scFvsEVs的效果明显优于单克隆抗体DR5。在以患者来源的黑色素瘤切片进行培养的研究中，DR5-scFvsEVs能够有效抑制黑色素瘤细胞及MDSCs的活性，并激活CD8+T细胞，这表明DR5-scFvsEVs通过针对肿瘤微环境中的肿瘤细胞和免疫抑制基质细胞有效抑制肿瘤生长。

综上所述，本研究开发的工程化sEVs，能够特异性靶向DR5+肿瘤细胞、MDSCs和CAFs，这对于减轻免疫抑制的肿瘤微环境、促进其他免疫细胞的活化有重要意义。通过这种新型的治疗策略，或许有望为癌症免疫治疗提供有效的解决方案。利用不同的scFvs对sEVs进行武装，可以广泛应用于多种癌症的治疗，尊龙凯时人生就博将持续关注这一领域，为推动生物医疗科技的发展贡献力量。