阿尔茨海默病（AD）是一种复杂的神经退行性疾病，涉及多种病理机制，如β-淀粉样蛋白的堆积及Tau蛋白的异常磷酸化。传统药物往往只针对某一特定靶点，所产生的疗效有限；而多靶点药物（MTDLs）则能够同时作用于多个靶点，尽管其设计难度极高，通常需要依赖偶然的发现。

近期，中国药科大学的研究团队在《Journal of Medicinal Chemistry》上发表了题为“Polypharmacological Drug Design Guided by Integrating Phenotypic and Restricted Fragment Docking Strategies”的论文，进一步提出了一种创新的多药理药物设计策略。该策略融合了表型筛选与受限片段对接（RFD）方法，为阿尔茨海默病的药物研发提供了新的思路和方法。

药物设计策略的创新点

RFD方法：该研究首次将表型筛选与片段对接技术结合，通过定义重叠的化学空间，能够高效设计出多靶点配体。

靶点协同机制：研究发现RIPK1、MAP4K4、ALK在微胶质细胞坏死性凋亡中的协同作用，为AD的治疗提供了新的靶点组合。

LP-10d的多效性：结果表明，该单一分子不仅能有效改善AD的病理标志（如Aβ和Tau），同时还能促进神经再生，从而突破了传统单靶点药物的局限性。

研究结果与方法论

研究团队通过基于机制的siRNA筛选构建了TLR4诱导的小胶质细胞坏死性凋亡表型，确定MAP4K4和ALK为与RIPK1协同作用的潜在靶点。通过联合使用RIPK1、MAP4K4和ALK的选择性抑制剂，发现以多低剂量的抑制模式，能有效增强小胶质细胞的保护作用。

在Silico-MTDL设计中，研究者利用限制性片段对接技术共同靶向RIPK1、MAP4K4和ALK。通过RIPK1蛋白结构进行了定制化的高通量虚拟筛选，获得了多种潜力片段化合物，并经过优化最终得到了LP-5b。借助RFD方法，确定了RFD位点，进一步验证了该方法的可靠性，并对模板MTDL LP-1d进行了结构活性关系（SAR）研究，最终确认LP-10d为最佳配体，展现出对小胶质细胞坏死性凋亡的显著效力。

验证与应用

LP-10d的验证：作为针对RIPK1、MAP4K4和ALK的脑穿透化合物，LP-10d在AD转基因小鼠模型中有效拯救了早期的认知障碍。在APP/PS1和3xTg小鼠模型中，LP-10d显著改善了空间学习和记忆能力，其效果超越了Nec-1s，表明其可以改善或逆转AD早期的认知障碍。

多靶点性质：LP-10d在3xTg小鼠中表现出了多药性，对多种AD样病理具有良好的干预作用。

总结与展望

当前，多靶点药物设计面临的挑战依然不少，基于片段的药物设计（FBDD）及表型筛选方法具有广阔的应用潜力，但针对超过两个靶点的合理药物设计方法仍相对稀缺。本研究利用小胶质细胞坏死性凋亡的表型，以及RFD方法，成功设计出了针对RIPK1、MAP4K4和ALK的多靶点配体LP-10d，其在阿尔茨海默病小鼠模型中展现出良好效果，为多靶点药物的发现提供了创新的思路。在这个过程中，尊龙凯时人生就博始终关注生物医疗领域的前沿研究，为推动相关药物的研发做出了积极贡献。